Классификация бета-адреноблокаторов (M. R. Bristow, 1998)
БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
β-адреноблокаторы блокируют β-адренорецепторы в различных органах и тканях, что ограничивает влияние катехоламинов, оказывая органопротективное действие при сердечно-сосудистых заболеваниях, дает возможность их применения в офтальмологии, гастроэнтерологии. С другой стороны, системность воздействия на β-адренорецепторы вызывает ряд побочных явлений. Для снижения нежелательных побочных явлений синтезированы селективные β-адреноблокаторы, β-адреноблокаторы с дополнительными вазодилатирующими свойствами. Уровень селективности определят избирательность действия. Липофильность определяет их преимущественное кардиопротективное действие. Наиболее широкое применение β-адреноблокаторы имеют в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией, хронической сердечной недостаточностью.
Ключевые слова:β-адреноблокаторы, селективность, вазодилатирующие свойства, кардиопротективность.
ТИПЫ И ЛОКАЛИЗАЦИЯ β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
β-адреноблокаторы, действие которых обусловлено блокирующими эффектами на β-адренорецепторы органов и тканей, применяются в клинической практике с начала 1960-х, обладают гипотензивным, антиагинальным, антиишемическим, антиаритмическим и органопротективным эффектами.
Известны 2 типа β-адренорецепторов - и β2-адренорецепторы; соотношение их неодинаково в различных органах и тканях. Эффекты стимуляции разных типов β-адренорецепторов представлены в табл. 5.1.
ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ БЛОКАДЫ β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
Фармакодинамическими эффектами преимущественной блокады βl-адренорецепторов являются:
• уменьшение частоты сердечных сокращений (отрицательное хронотропное, брадикардитическое действие);
• снижение артериального давления (снижение постнагрузки, гипотензивное действие);
• замедление атриовентрикулярной (АВ) проводимости (отрицательное дромотропное действие);
• снижение возбудимости миокарда (отрицательное батмотропное, антиаритмическое действие);
• снижение сократительной способности миокарда (отрицательное инотропное, антиаритмическое действие);
Таблица 5.1
Локализация и соотношение β-адренорецепторов в органах и тканях
• снижение давления в системе воротной вены (за счет уменьшения печеночного и мезентериального артериального кровотока);
• уменьшение образования внутриглазной жидкости (снижение внутриглазного давления);
• психотропные эффекты для бета-адреноблокаторов, проникающих через гематоэнцефалический барьер (слабость, сонливость, депрессия, бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации и т.д.);
• синдром отмены в случае внезапного прекращения приема коротко действующих бета-адреноблокаторов (гипертензивная реакция, обострение коронарной недостаточности, включая развитие нестабильной стенокардии, острого инфаркта миокарда или внезапной смерти).
Фармакодинамическими эффектами частичной или полной блокады β2-адренорецепторов являются:
• повышение тонуса гладкой мускулатуры бронхов, включая крайнюю степень ее выраженности - бронхоспазм;
• нарушение мобилизации глюкозы из печени в кровь вследствие торможения гликогенолиза и глюконеогенеза, оказания потенцирующего гипогликемизирующего действия инсулина и других гипогликемических препаратов;
• повышение тонуса гладкой мускулатуры артерий - артериальная вазоконстрикция, вызывающая увеличение ОПСС, коронароспазм, уменьшение почечного кровотока, снижение кровообращения в конечностях, гипертензивную реакцию на гиперкатехоламинемию при гипогликемии, феохромоцитоме, после отмены клонидина, во время операции или в послеоперационном периоде.
СТРУКТУРА β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ И ЭФФЕКТЫ β-АДРЕНОБЛОКАДЫ
Молекулярная структура β-адренорецепторов характеризуется определенной последовательностью аминокислот. Стимуляция β-адренорецепторов способствует каскаду активности G-протеина, фермента - аденилатциклазы, образованию циклического АМФ из АТФ под действием аденилатциклацы, активности протеинкиназы. Под действием протеинкиназы происходит повышение фосфориляции кальциевых каналов с увеличением тока кальция внутрь клетки в период вольтаж-индуцированной деполяризации, кальций-индуцированное высвобождение кальция из саркоплазмотического ретикулума с повышением уровня цитозольного кальция, увеличения частоты и эффективности проведения импульса, силы сокращения и дальнейшего расслабления.
Действие β-блокаторов ограничивает β-адренорецепторы от влияния β-агонистов, обеспечивая отрицательные хроно-, дромо- и батмо- и инотропый эффекты.
СВОЙСТВО СЕЛЕКТИВНОСТИ
Определяющими фармакологическими параметрами β-адреноблокаторов являются βl-селективность (кардиоселективность) и степень селективности, внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА), уровень липофильности и мембраностабилизирующее действие, дополнительные вазодилатирующие свойства, длительность действия препарата.
Для изучения кардиоселективности оценивают степень ингибирования препаратом влияния агонистов β-адренорецепторов на частоту сердечных сокращений, тремор пальцев, артериальное давление, тонус бронхов в сравнении с эффектами пропранолола.
Степень селективности отражает интенсивность связи с β-адренорецептором и определяет выраженность силы и длительность действия β-блокатора. Преимущественная блокада βl-адренорецепторов определяет индекс селективности β-блокаторов, уменьшение эффектов β2-блокады, тем самым снижая вероятность побочных эффектов (табл. 5.2).
Таблица 5.2
Индекс кардиоселективности β-адреноблокаторов
Препарат
| Отношение СлД^ /Οβ2
| Пропранолол
| 1,8:1 (неселективный)
| Метопролол
| 1:20
| Атенолол
| 1:35
| Бетаксолол
| 1:35
| Бисопролол
| 1:75
| Небиволол
| 1:300
| Длительный прием β-блокаторов способствует увеличению количества β-рецепторов, что определяет постепенное нарастание эффектов β-адреноблокады и значительно более выраженный симпатомиметический ответ на циркулирующие в крови катехоламины в случае внезапной отмены, особенно короткодействующих β-адреноблокаторов (синдром отмены).
β-блокаторы I поколения, в одинаковой степени вызывающие блокаду и β2-адренорецепторов, относятся к неселективным β-блокаторам - пропранолол, надолол. Определенное преимущество имеют неселективные β-адреноблокаторы без ВСА.
Ко II поколению относятся селективные βl-адреноблокаторы, называемые кардиоселективными - атенолол, бисопролол, бетаксолол, метопролол, небиволол, талинолол, окспренолол, ацебутолол, целипролол. В низких дозах βl-селективные препараты мало влияют на физиологические реакции, опосредуемые периферическими β2-адренорецепторами - бронходилатацию, секрецию инсулина, мобилизацию глюкозы из печени, вазодилатацию и сократительную деятельность матки во время беременности, поэтому имеют преимущества по выраженности гипотензивного действия, меньшей частоте побочных эффектов, по сравнению с неселективными.
Высокий уровень селективности βl-адреноблокады дает возможность применения у больных с бронхообструктивыми заболеваниями, у курильщиков, за счет менее выраженной реакции на катехоламины, пациентов с гиперлипидемиями, сахарным диабетом I и II типа, нарушениями периферического кровообращения по сравнению с неселективными и менее селективными β-адреноблокаторами.
Уровень селективности β-адреноблокаторов определяет влияние на общее периферическое сосудистое сопротивление как один из определяющих компонентов гипотензивного эффекта. Селективные βl-адреноблокаторы не оказывают существенного влияния на ОПСС, неселективные β-адреноблокаторы, за счет блокады β2-рецепторов сосудов, могут усиливать вазоконстрикторный эффект и повышать
ОПСС.
Состояние селективности является дозозависимым. Увеличение дозы препарата сопровождается уменьшением селективности действия, клиническими проявлениями блокады β2-адренорецепторов, в больших дозах βl-селективные бета-адреноблокаторы утрачивают βl-селективность.
Выделяют β-адреноблокаторы, обладающие вазодилатирующим эффектом, имеющим комбинированный механизм действия: лабеталол (неселективный блокатор и a1--адренорецепторов), кар-
ведилол (неселективный блокатор β1β2-и a1-адренорецепторов), дилевалол (неселективный блокатор β-адренорецепторов и частичный агонист β2-адренорецепторов), небиволол (b1-адреноблокатор с активацией эндотелиального оксида азота). Эти препараты имеют разные механизмы вазодилатирующиего действия, относятся к β-адреноблокаторам III поколения.
В зависимости от степени селективности и наличия вазодилатирующих свойств M.R. Bristow в 1998 г. была предложена классификация бета-адреноблокаторов (табл. 5.3).
Таблица 5.3
Классификация бета-адреноблокаторов (M. R. Bristow, 1998)
Поколение
| Свойства
| Типичный представитель
| I поколение
| Неселективные:
β1/β2 = 1
| Пропранолол, тимолол
| II поколение
| Кардиоселективные:
| Метопролол, атенолол, бисопролол
| 3 поколение: бета-блокаторы с вазодилятирующими свойствами
| Неселективные Селективные
| Карведилол Небиволол
| Некоторые β-адреноблокаторы обладают способностью к частичной активации адренорецепторов, т.е. частичной агонистической активности. Эти β-адреноблокаторы называются препаратами с внутренней симпатомиметической активностью - алпренолол, ацебуталол, окспренолол, пенбуталол, пиндолол, талинолол, практолол. Наиболее выражена собственная симпатомиметическая активность у пиндолола.
Внутренняя симпатомиметическая активность β-блокаторов ограничивает уменьшение частоты сердечных сокращений в покое, что находит применение у пациентов с исходно низкой ЧСС.
Неселективные (β1-+ β2-)β-блокаторы без ВСА: пропранолол, надолол, соталол, тимолол, и с ВСА: алпренолол, бопиндолол, окспренолол, пиндолол.
Препараты с мембраностабилизирующим эффектом - пропранолол, бетаксолол, бисопролол, окспренолол, пиндолол, талинолол.
Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту:
©2015 - 2024 stydopedia.ru Все материалы защищены законодательством РФ.
|